Таким образом, несмотря на весьма высокий уровень цитотоксичности макрофагов, индуциро­ванный их обработкой вслед за БЦЖ еще и цик­лофосфамидом, такие макрофаги теряли способ­ность даже к ограниченному контролю ко-куль-тивируемой с ними популяции опухолевых клеток.

С учетом весьма значительной в этой серии экс­периментов потери клеток под влиянием факторов цитотоксичности (в отдельных опытах цитолитическая активность достигала 70 %) и прироста клеток, сравнимого с таковым после ко-культиви­рования на резидентных макрофагах, можно счи­тать, что совместное применение БЦЖ и цикло­фосфамида оказывает аддитивное действие на продукцию ростовых факторов макрофагами.

Таким образом, имеющиеся в литературе дан­ные о совместимости БЦЖ и циклофосфамида, будучи совершенно справедливыми в отно­шении противоопухолевой активности активиро­ванных макрофагов, не отражают возможного ко­нечного результата такого совмещения, явно неже­лательного с клинической точки зрения. Следует отметить, что характер ответа макрофагов на ак­тивацию МБО in vivo имеет сходство с таковым in vitro. Как показано еще в первых работах по применению БЦЖ, иммунотерапия этим препара­том эффективна только в течение короткого срока, а затем происходит стимуляция опухолевого про­цесса, причем противоопухолевую активность макрофагов, достаточно быстро угасающую как in vitro, так и in vivo, как правило, не удается вос­становить повторными введениями препарата, ее вызвавшего, и в случае успеха такая реактивация кратковременна.

Данные литературы достаточно однозначно ука­зывают на отсутствие корреляции между цитотоксической активностью БЦЖ-активированных мак­рофагов in vitro и их влиянием на опухолевые клетки in.vivo. Если исходить из представлен­ных нами данных, это становится вполне объяс­нимым: уничтожение in vitro даже большинства опухолевых клеток при последующем стимулиро­вании роста оставшихся приводит к явному ни­велированию эффекта цитолитического действия, особенно если учесть его относительную кратко­временность по сравнению с ростстимулирующим действием. Кроме того, выявляемая in vitro цито-статистическая активность зависит от таких фак­торов, как аргиназа, истощение культуральной среды ввиду повышенного метаболизма активи­рованных макрофагов, продукция токсических радикалов, атомарного кислорода и др. В ус­ловиях in vivo эти эффекты могут не проявляться в связи с притоком аргинина, других питательных веществ к клеткам, наличием антагонистов ра­дикалов и т. д.

Как известно, при опухолевом процессе макро­фаги способствуют развитию опухоли на «орган­ном» уровне путем улучшения микроокружения (имеется в виду стимуляция ангиогенеза, форми­рование стромы опухоли, элиминация продуктов распада опухолевых клеток). Продуцируемые макрофагами иммуносупрессивные факторы, в частности простагландин Е2, способны инактивировать другие иммунологические механизмы рези-стентности к опухолевому росту. Такие фак­торы, как интерлейкин-1 (ИЛ-1), фактор некроза опухоли (ФНО), выделяемые активированными макрофагами, способны подавлять пролиферацию большей части известных линий опухолевых кле­ток, однако они являются и стимуляторами роста некоторых из них .

Учитывая высокую степень гетерогенности опу­холевой популяции и усиление роста таковой под влиянием продуктов активированных макрофа­гов, нельзя исключить появления устойчивых и даже зависимых от ФНО и ИЛ-2 клонов. И если в относительно непродолжительных до времени сроках взаимодействия макрофагов и опухолевых клеток в условиях экспериментальных моделей та­кие эффекты не проявятся, то в реальных ус­ловиях вероятностью такого отбора пренебрегать нельзя. Это особенно актуально, если учитывать, что макрофаги практически неизбежно вовлекают­ся в реализацию любого иммунотерапевтического воздействия, поэтому продемонстрирован­ные здесь негативные последствия их активации могут сказаться и на эффективности всей программы иммунотерапии, направленной изначально на другие эффекторы иммунной системы.